Doktoratura

DR. GENTI KAVAJA

TEMA: KORRELACIONE BIOLOGJIKE-KLINIKE NË SËMUNDJET E INDIT LIDHOR

Artriti reumatoid (AR) është një sëmundje kronike multisistemike me shkaktarë të panjohur. Megjithëse ka një numër të madh simptomash sistemike, karakteristika kryesore e një artriti reumatoid të vendosur është një sinovit inflamator i vazhdueshëm që prek zakonisht artikulacionet periferike në një mënyrë simetrike. Në këtë sëmundje, inflamacioni sinovial ka aftësinë të shkaktojë dëmtime kërcore dhe erozione kockore me pasojë deri në paaftësi. Nisur nga prania e autoantitrupave si faktori reumatoid (FR) dhe antitrupave anti-citrullinik (anti-CCP) që paraprijnë manifestimet klinike të AR me shumë vite, artriti reumatoid konsiderohet një sëmundje autoimune.

Autoimuniteti dhe proçesi inflamator sistemik dhe artikular janë përgjegjës për progresionin artikular të sëmundjes. Megjithëse ndryshimet strukturore që mund te shikohen në pamjet radiografike konvencionale ose me teknika të tjera imazherike arrijnë të diferencojnë AR nga artropatitë e tjera, dëmtimet artikulare janë të pranishme në stadet e hershme të sëmundjes dhe akumolohen me kalimin e kohës.

Gjatë viteve të fundit përdorimi si duhet i medikamenteve modifikuese të sëmundjes së artritit reumatoid (DMARD) si psh metotreksati dhe dalja e preparateve të reja biologjike, kanë rritur ndjeshëm suksesin në trajtimin e AR. Është pranuar se trajtimi i hershëm terapeutik përmirëson ecurinë klinike dhe redukton dëmtimet artikulare.

Padyshim trajtimi i pacientëve në një stad në të cilin ecuria e dëmtimeve artikulare mund të frenohet do të ishte ideale. Sot testimet klinike të trajtimit të pacientëve me AR pengohen në një farë mënyre nga mungesa e kritereve për përfshirjen në studim të pacientëve në stadet e hershme të sëmundjes.  Kriteret e reja të ACR/EULAR për klasifikimin e AR paraqesin një metodë të re në identifikimin e pacientëve me kohë zgjajtje të shkurtër  të simptomave të cilët mund të përfitojnë nga fillimi i hershëm i terapisë me DMARD.         

     Incidenca e sëmundjeve të indit lidhor është e ndryshme dhe varet nga diferenca në metodologjinë e studimeve. Diferencat më të mëdha qëndrojnë në kohëzgjatjen e studimit, kriteret klasifikuese të përdorura për diagnostikimin dhe vendi në të cilin realizohet studimi. Incidenca e lupusit eritematoz të diseminuar luhatet nga 3.3 deri në 4.8 raste për 100 000 banorë në vit (1, 2). Incidenca e sklerodermisë e publikuar në vendet europiane luhatet nga 4.5 deri në 18.7 raste për 1 milion banorë në vit (3, 4). Meqënëse polidermatomioziti është klasifikuar si një sëmundje e rrallë, studimet epidemiologjike kanë raportuar një incidencë vjetore që luhatet nga 2 deri në 10 raste për 1 milion banorë në vit (5, 6).  Incidenca vjetore e artritit reumatoid raportohet në vlerat nga 20 deri në 50 raste për 100 000 banorë (7). Duke u nisur nga të dhënat epidemiologjike e sipërpërmëndura dhe nga eksperienca e përditshme lidhur me sëmundjet e indit lidhor, që të mund të formonin një grup pacientësh për studim me numër të mjaftueshëm, u kufizuam në sëmundjen e artritit reumatoid si një nga sëmundjet me incidencë më të lartë midis sëmundjeve të indit lidhor.

     2 – ANATOMIA E ARTIKULACIONEVE

·         Shtresa sinoviale e artikulacioneve diartrodiale është një shtresë e hollë qelizash që i mungon membrana sinoviale dhe përbëhet nga dy tipe kryesore qelizash: makrofagët dhe fibroblastet.

·         Kërci artikular e merr ushqimin përmes difuzionit nga lëngu sinovial. Ndërveprimi i kërcit me elementët e lëngut sinovial kontribuon për fërkimin e ulët midis sipërfaqeve artikulare.

     Artikulacioni normal është një strukturë e specializuar që përbëhet nga një numër elementësh të indit lidhor duke përfshirë muskujt, tendinet, ligamentet, sinovian dhe kapsulën, kërcin dhe kockën. Ato janë të organizuara në atë mënyrë që lejon stabilitetin dhe lëvizjen e skeletit human. Strukturat artikulare janë vendosur në atë mënyrë që të shpërndajnë normalisht forcat mekanike dhe për mbajtjen e ngarkesave. Devijimi nga strukturat normale dhe fiziologjia e indit artikular sugjerohet si shkaktar në patogjenezën e formave të ndryshme të artritit.

     Artikulacionet në organizmin human sigurojnë strukturat nëpërmjet së cilave kockat artikulojnë me njëra – tjetrën dhe mund të klasifikohen sipas karakteristikave histologjike të bashkimit dhe amplitudës së lëvizjeve artikulare. Ka tre tipe të artikulacioneve: 1- artikulacionet sinoviale ose diartrodiale që artikulojnë me lëvizje të lira, kanë membranë sinoviale që mbulon hapësirën artikulare dhe përmbajnë lëng sinovial; 2-  amfiartrozis, ku kockat fqinje janë të ndara nga kërci artikular ose disku fibrokërcor dhe janë të rrethuara nga ligamente të holla që lejojnë lëvizje të kufizuara (simfiza pubike, disqet intervertebrale të trupave të vertebrave, artikulacioni tibiofibular distal etj) dhe 3- sinartrozis, që gjenden vetëm në kafkë (linjat e qepjes) ku indi i hollë fibroz ndan pllakat kraniale fqinje që bashkohen për të parandaluar lëvizjet e dukshme përpara përfundimit të rritjes normale, por që lejon rritjen në fëmijëri dhe adoleshencë (8, 9).

     Artikulacionet mund të klasifikohen sipas pranisë së indit lidhor. Simfizat kanë disk fibrokërcor që ndan fundet kockore që bashkohen nga ligamente të holla (p.sh, simfiza pubike dhe artikulacionet intervertebrale). Në sinkondrozat, fundet kockore janë të mbuluara me kërc artikular, por nuk ka sinovia ose kavitet artikular (p.sh, artikulacioni sterno-manumbrio). Në sindosmozis, kockat bashkohen direkt nga ligamentet fibroze pa një kontakt kërcor (artikulacioni tibiofibular distal është i vetmi artikulacion i këtij tipi përveç artikulacioneve të kafkës). Në sinostozis, midis kockave prodhohen ura kockore duke krijuar ankilozis (8, 9).

     Artikulacionet sinoviale klasifikohen me tej sipas formës së tyre duke përfshirë artikulacionet ball-and-socket (artikulacioni kokso-femoral), si nyje (artikulacionet interfalangeale), si shalë (artikulacioni karpometakarpal i parë) dhe i rrafshët (artikulacioni patello-femoral). Këto struktura reflektojnë funksionet e ndryshme pasi format dhe përmasat e sipërfaqeve artikulare përcaktojnë drejtimin dhe amplitudën e lëvizjes dhe lejojnë fleksionin, ekstensionin, abduksionin, adduksionin ose rotacionin. Disa artikulacione mund të lëvizin në një (humero-ulnar), në dy (radio-karpal) ose në tre akse (skapulo-humeral) (8, 9).

     SINOVIA

·         Sinovia siguron ushqim për kërcin dhe prodhon lubrifikant për artikulacionin.

·         Shtresa intimale e sinovias paraqet qelizat sinoviocite të ngjashme me makrofagët dhe/ose fibroblastet.

·         Nënshtresa përmban qeliza imune të shpërndara, fibroblaste, enë gjaku dhe qeliza dhjamore.

·         Sinoviocitet të ngjashme me fibroblastet në shtresën intimale shprehin proteina të specializuara që sintetizojnë proteoglikanet si p.sh, acidi hialuronik.

     Sinovia është një strukturë membranore që shtrihet nga buzët e kërcit artikular dhe mbulon kapsulën e artikulacioneve diartrodiale duke përfshirë artikulacionin temporomandibular (10) dhe artikulacionet e fascetave të trupave të vertebrave. Sinovia normale mbulon tendinet intra-artikulare, ligamentet dhe indin dhjamor, por nuk mbulon kërcin artikular ose menisqet. Normalisht membrana sinoviale ka dy elementë: intima ose shtresa qelizore dhe subintima ose ndryshe nënshtresa (shtresa mbështetëse). Intima përfaqëson kontaktin midis kavitetit që përmban lëngun sinovial dhe shtresës subintimale. Nuk ka membranë bazale të mirëformuar për të ndarë intimën nga subintima. Subintima përbëhet nga ind lidhor fibrovaskular dhe bashkohet me indin fibroz të kolagjenit të kapsulës artikulare (11, 12, 13).

     EPIDEMIOLOGJIA

·         Artriti reumatoid është artrit inflamator simetrik, që prek kryesisht artikulacionet e vogla të duarve dhe këmbëve.

·         Artikulacionet e mëdha mund të preken më vonë në mënyrë simetrike.

·         Janë të zakonshme destruksioni kërcor dhe erozioni kockor sidomos në pacientët me anti-CCP pozitiv ose FR pozitiv.

·         Sinoviti i pakontrolluar mund të çojë në deformime të rënda, humbje të funksionit dhe një rritje të mortalitetit.

·         Terapia agresive e hershme mund të përmirësojë prognozën në artritin reumatoid.

·         Manifestimet sistemike përfshijnë sëmundjet pulmonare, vaskulitin, nodulet dhe prekjet okulare.

     Incidenca vjetore e artritit reumatoid vlerësohet në rreth 3 raste për 10 000 banorë dhe prevalenca është afërsisht 1% (7, 14). Prevalenca rritet me moshën dhe diferenca sipas seksit zvogëlohet drejt moshave të vjetra. AR ndeshet në gjithë botën dhe prek të gjitha racat. Fillimi i sëmundjes është më i shpeshtë gjatë dekadës së katërt dhe të pestë të jetës, ku 80% e pacientëve zhvillojnë sëmundjen midis moshës 35 dhe 50 vjeç. Incidenca e AR rritet deri në 6 herë më shumë në femrat e moshuara krahasuar me femrat e moshës 18 deri në 29 vjeç (15, 16). Kohët e fundit nga të dhënat rezulton një ulje e incidencës dhe një zbutje e agresivitetit të sëmundjes dhe kjo mbase nga përdorimi terapive më agresive (17).

     Studimet në bazë familje tregojnë që sëmundja ka një predispozicion gjenetik. P.sh. AR forma e rëndë gjendet deri në 4 herë më tepër sesa normalja në kushërinjtë e parë të individëve me sëmundje të shoqëruar me praninë e antitrupave përkatës; pothuajse të gjithë të sëmurët me AR kanë ose do të kenë një kushëri të parë të prekur nga kjo sëmundje. Binjakët monozigotë janë deri në katër herë më të predispozuar për AR sesa binjakët bizigotikë, të cilët kanë risk për AR të ngjashëm me individët jo binjakë. Vetëm 15 – 20% e binjakëve monozigotikë kanë predispozicion për AR, duke treguar që faktorë të tjerë marrin pjesë në etiopatogjenezën e AR (18, 19).

     Femrat preken nga AR afërsisht 3 herë më shumë se meshkujt (20, 21), por në moshat e vjetra kjo diferencë zvogëlohet (22).

     Deri më sot faktorët gjenetikë mendohet të shpjegojnë rreth 60% të rasteve me AR. Rreziku më i lartë i predispozicionit për AR është vënë re në binjakët të cilët kanë dy alele HLA-DRB1 që dihet për shoqërimin me AR. Alelet HLA-DR4 të klasësë së II të kompleksit madhor të histokompatibiliteti dhe alelet e lidhur me to dihet që janë faktorë gjenetikë risku madhorë për AR. Studime të mëparshme kanë treguar që rreth 70% e pacientëve me artrit reumatoid shprehin HLA-DR4 krahasuar me 28% të individëve në grup kontrolli. Ky shoqërim është më shumë i shprehur për individët që shfaqin AR të shoqëruar me antitrupat anti-citrulinikë (anti-CCP). Gjene të tjerë në kompleksin HLA-D mund të marrin pjesë në predispozicionin për AR (23, 24).

     Por faktorët gjenetikë nuk japin përgjigje plotësisht për incidencën e AR, duke sugjeruar që faktorët ambientalë mund të marrin pjesë në etiologjinë e kësaj sëmundje. Kjo ide përforcohet nga studimet epidemiologjike në Afrikë ku kushtet klimaterike dhe urbanistika kanë treguar një ndikim të madh në incidencën dhe gravitetin e sëmundjes në grupe me karakteristika të ngjashme gjenetike. Duhanpirja është përfshirë në faktorët e riskut për AR në personat që shprehin alelet HLA-B1. Individë të tillë kanë risk të lartë për shfaqjen e AR të shoqëruar me anti-CCP (23, 24).

     Është vënë re që incidenca ka prirje të rritet nëse rritet periudha e ndjekjes që nga shfaqja e simptomave të hershme të poliartritit “të padiferencuar” në pacientë të veçantë dhe përpjekjes për klasifikim të tyre sipas kritereve të ACR. Me rritjen e moshës së popullatës, prevalenca e AR mund të rritet ose të qëndrojë e njëjtë edhe pse incidenca mbetet e njëjtë ose ulet pasi njerëzit me AR jetojnë më gjatë. Incidenca e AR rritet ndjeshëm gjatë moshës së adultit.

     ETIOLOGJIA

·         Sëmundja e AR shoqërohet me shumë patogjenë duke përfshirë viruset, retroviruset dhe mykoplazmën, megjithëse nuk është përcaktuar një element i saktë etiologjik.

·         Të dhënat sugjerojnë që nuk ka një patogjen të vetëm specifik.

·         Ataket e përsëritura inflamatore sidomos përmes receptorëve të specializuar që njohin molekulat e zakonshme të prodhuara nga patogjenët, në një individ të dyshimtë gjenetikisht mund të kontribuojnë për të thyer tolerancën dhe vazhdimësinë e autoimunitetit.

     Shkaku i AR mbetet i panjohur. Faktorët gjenetikë, ambientalë, imunologjikë dhe infektivë marrin pjesë të vetëm ose sëbashku në këtë sëmundje; një kontribut nga secili është i nevojshëm por i pamjaftueshëm për shpërthimin e plotë të sëmundjes. Shëmbulli më kuptimplotë është në binjakët monozigotikë në të cilët incidenca është rreth 30 deri në 50 % kur një binjak preket nga sëmundja, krahasuar me 1% për popullatën e zakonshme. Mund të marrrin pjesë edhe faktorë të tjerë si ata socialekonomik, psikologjik. Kohët e fundit është gjetur një lidhje midis konsumit të duhanit, fillimit të hershëm të sëmundjes në pacientët me AR (25, 26).

     Faktorë gjenetike

     Faktorët gjenetikë zënë rreth 50% të rrezikut për zhvillimin e AR (27, 28). Rreth 60% e pacientëve me AR në USA mbajnë një epitop të HLA-DR4 i cili përbën një nga vendet e lidhjes peptidike të disa molekulave HLA-DR që shoqërojnë artritin reumatoid (p.sh, HLA-DR beta 0401, 0404 ose 0405). Gjene të tjera përveç atyre të kompleksit madhor të histokompatibilitetit (MHC) marrin pjesë në patogjenezën e AR dhe të dhënat nga gjenet sekuencialë të familiarëve me AR sugjerojnë prezencën e një numri gjenesh të dyshuara.

     Faktorët infektivë

     Për shumë vite është menduar që agjentët infektivë mund të nxisnin AR. Këtu mund të përmëndim mykoplazmat, viruset Epsten-Barr dhe rubeolën etj. Kjo mbështetet nga këto elemente: nxitja e artritit në kafshët eksperimentale me anë të baktereve ose produkteve bakteriale të ndryshme; raportime të rasteve me çrregullime që paraprijnë gjendjen e artritit; prania e produkteve bakteriale në artikulacionet e pacientit me AR; veprimi i efektshëm i agjentëve që kanë afekte antimikrobiale si modifikuesit e sëmundjes (minociklina e antimalarikët) (29, 30).

     Faktorët hormonalë

     Nisur nga numri i madh i femrave me këtë sëmundje, përmirësimi i saj gjatë gravidancës dhe acarimi menjëherë pas lindjes; reduktimi i incidencës gjatë përdorimit të kontraceptivëve, mendohet se hormonet seksuale luajnë një rol të rëndësishëm në sëmundjen e artritit reumatoid (31, 32).

     Faktorët imunologjikë

     Në kuadrin e fillimit të sëmundjes, avancimit dhe ruajtjes së aktivitetit autoimun të AR, elementët imunologjikë luajnë një rol të rëndësishëm. Aktiviteti në nivel qelizor dhe citokinat që çojnë drejt pasojave patologjike si proliferimi sinovial dhe destruksioni artikular i vazhdueshëm, janë të ndërthurura. Aty përfshihen limfocitet T dhe B, qelizat prezantuese të antigjenit (qelizat B, makrofagët dhe qelizat dendritike) dhe një numër citokinash.

     Qelizat T luajnë rol kyç në fillimin e AR dhe më kryesori është qeliza T ndihmëse CD4. Këto qeliza mund të aktivizojnë makrofagët dhe qeliza të tjera duke perfshirë fibroblastet sinoviale. Makrofagët dhe fibroblastet sinoviale janë ndër prodhuesit kryesorë të citokinave proinflamatore TNF-alfa dhe IL-1 (33, 34). Qelizat B janë të rëndësishme në proçesin patologjik dhe mund të shërbejnë si qeliza prezantuese të antigjenit. Ato mund të prodhojnë shumë autoantitrupa (FR, anti-CCP) dhe të sekretojnë citokinat.

     Membrana sinoviale me aktivitet të shtuar, shëndrohet në ind me panus dhe atakon kërcin dhe kockën, e cila nga ana e vet fillon më vonë të degradohet nga aktivizimi i osteoklasteve. Ndryshimi kryesor midis AR dhe formave të tjera të artriteve inflamatore si ai psoriatik qëndron në aftësinë e shtuar destruktive të membranës sinoviale të AR si dhe nga autoimuniteti lokal e sistemik (35). Nuk dihet nëse këto dy proçese janë të lidhura, por përgjigjia autoimune çon në formimin e komplekseve imune që aktivizojnë proçesin inflamator në një nivel më të lartë. Kjo teori mbështetet nga të dhënat për një prognozë më të keqe në pacientët me AR me faktorin reumatoid pozitiv.

     FISPATOLOGJIA

     Dëmtimi mikrovaskular dhe një rritje në numrin e qelizave sipërfaqësore sinoviale duket të jetë dëmtimi i parë në sinovitin reumatoid. Natyra e kësaj ngjarje dëmtuese që shkakton këtë përgjigje është e panjohur. Në vazhdim, kemi një rritje të numrit të qelizave të shtresës sinoviale përgjatë infiltrimeve perivaskulare me qeliza mononukleare. Përpara shfaqjes së simptomave klinke, infiltrimet perivaskulare janë të përbëra kryesisht  nga qeliza mieloide, ndërsa në artritin simptomatik mund të gjenden qelizat T, por numri i tyre nuk korrelon me simptomat. Me avancimin e proçesit, sinovia bëhet më edematoze dhe futet në kavitetin artikular në trajtë vilesh (36, 37).

     Ekzaminimi me mikroskopin e thjeshtë zbulon një pamje kostelacioni që përfshin hiperplazinë dhe hipertrofinë e qelizave sinoviale; ndryshime fokale ose segmentare vaskulare duke përfshirë dëmtimet mikrovaskulare, trombozat dhe neovaskularizimin; edemën; dhe infiltrimet me qeliza mononukleare shpesh të bashkuara në grupe rreth enëve të vogla të gjakut. Qelizat endoteliale të sinovias reumatoide kanë pamjen e venulave endoteliale të organeve limfoide që janë ndryshuar nga veprimi i citokinave për të lehtësuar hyrjen e qelizave në ind. Qelizat endoteliale sinoviale në artritin reumatoid paraqesin sasi të rritura të molekulave të ndryshme të adezionit të përfshira në këtë proçes. Megjithëse kjo pamje patologjike është tipike për AR, ajo mund të haset në një numër artritesh inflamatore kronike. Grupet e qelizave mononukleare kanë forma dhe përmasa të ndryshme. Qeliza kryesore infiltruese është limfociti T, ku qelizat CD4+ predominojnë mbi CD8+. Ato shpesh gjenden pranë makrofagëve HLA-DR+ dhe qelizave dendritike. Qelizat T të memories CD4+ përmbëjnë pjesën më të madhe të popullatës së limfociteve T në sinovian reumatoide dhe formojnë grupe qelizash rreth venulave postkapilare (38,  39).  

     Përveç grumbullimit të qelizave T, sinovia reumatoide është e infiltruar nga një numër qelizash B dhe qelizat plazmatike prodhuese të antitrupave. Në sëmundjen e avancuar, mund të vihen re struktura të ngjashme me qendrat germinale të organeve limfoide sekondare të pranishme në sinovia. Kjo ndodh vetëm në një numër të vogël të pacientëve. Imunoglobulina poliklonale dhe faktori reumatoid prodhohen brenda indit sinovial dhe kjo çon në formimin e komplekseve imune. Antitrupat ndaj elementëve të indit sinovial mund të nxisin inflamacionin. Të dhënat e fundit sugjerojnë që antitrupat ndaj CCP, të cilët prodhohen brenda sinovias, mund të marrin pjesë në sinovitin e artritit reumatoid. Në këtë sinovia gjenden një numër i rritur i qelizave mastoide të aktivizuara. Çlirimi lokal i përmbajtjes së granulave të tyre mund të çojë drejt inflamacionit. Gjithashtu, fibroblastet sinoviale të pranishme shprehin të dhëna për një aktivizim i cili çon në prodhimin e enzimave si kolagjenaza dhe katepsina, të cilat janë të afta të shkatërojnë përbërësit e matriksit artikular. Këto  fibroblaste që janë të aktivizuara janë të dukshme në shtresën mbuluese dhe në ndarjen midis kockës dhe kërcit (40).

     Sinovia në pacientët me AR karakterizohet nga prania e produkteve të sekretuar nga aktivizimi i limfociteve, makrofagëve dhe fibroblasteve. Prodhimi lokal i këtyre citokinave dhe kemokinave luan një rol të rëndësishëm në shfaqjet patologjike dhe klinike të AR. Në këto molekula efektore përfshihen ato që rrjedhin nga limfocitet T, ato nga qelizat mieloide të aktivizuara dhe ato të sekretuara nga tipe të tjera qelizash në sinovium si p.sh, fibroblastet dhe qelizat endoteliale. Veprimi i kemokinave dhe citokinave duket të marri pjesë në shumë nga cilësitë e sinovias reumatoide si inflamacioni i indit sinovial, inflamacioni i lëngut sinovial, proliferimi sinovial dhe dëmtimi i kërcit dhe kockës (41, 42).  

     Këto të dhëna sugjerojnë që vazhdimësia e artritit reumatoid është një ngjarje imunologjike, megjithëse stimuli i parë nuk është përkufizuar saktësisht. Një ide është që proçesi inflamator në inde drejtohet nga qelizat T CD4+ që janë infiltruar në sinovia. Kjo mbështetet nga (1) mbizotërimi i qelizave T CD4+ në sinovia; (2) rritja e receptorëve të interleukinës 2 solubile, një produkt i qelizave T të aktivizuara, në gjakun dhe lëngun sinovial të pacientëve me artrit reumatoid aktiv; (3) përmirësimi i sëmundjes me anë të heqjes së qelizave T nga drenimi i duktusit toracik, limfafereza periferike, suprimimit të proliferimit ose funksionit të tyre me anë të medikamentetve si ciklosporina, leflunimidi, ose frenues të aktivizimit të qelizës T. Brenda sinovias reumatoide, qelizat T CD4+ diferencohen më shumë në qeliza efektore T1 ndihmëse që prodhojnë citokina proinflamatore (IFN)-γ dhe më pak në qeliza efektore T2 të afta të prodhojnë citokina anti-inflamatore IL-4. Si rezultat i sekretimit të vazhdueshëm të IFN-γ pa ndikimin rregullator të IL-4, makrofagët aktivizohen pët të prodhuar citokinat proinflamatore IL-1 dhe TNF si dhe rrisin shprehjen e molekulave HLA. Kontakti direkt midis qelizave T të aktivizuara dhe qelizave mieloide mund të çojë në prodhimin e citokinave proinflamatore të tjera. Limfocitet T shprehin në sipërfaqe molekula si ligandet CD40 dhe prodhojnë një numër citokinash që nxisin proliferimin e qelizës B dhe diferencimin në qeliza formuese të antitrupave duke nxitur në këtë mënyrë aktivizimin e qelizave B lokale. Si rezultat i formimit të imunoglobulinës dhe faktorit reumatoid, kemi krijimin e komplekseve imune me pasojë aktivizimin e komplementit dhe nxitjen e proçeseve inflamatore nëpërmjet prodhimit të anafilatoksinave C3a dhe C5a si dhe të faktorit kemotaktik C5a. Si rezultat antitrupat mund të prodhohen edhe ndaj antigjenëve të tjerë të vetët si CCP, të cilët kontribuojnë në patogjenezën e sëmundjes (43, 44).

     Mbetet i panjohur nëse aktivizimi i vazhdueshëm i qelizës T përfaqëson një përgjigje ndaj  antigjenit të jashtëm të vazhdueshëm ose ndaj autoantigjenëve të ndryshuar si kolagjeni, imunoglobulina ose CCP. Nga ana tjetër ky aktivizim mund të përfaqësojë një përgjigje të vazhdueshme ndaj qelizave autologe të aktivizuara si në rastin e infeksionit nga virusi Epsten- Barr, ose përgjigje e vazhdueshme ndaj antigjenit të huaj ose një superantigjeni në indin sinovial (45).

     Inflamacioni në artritin reumatoid mund të përfaqësojë stimulimin e vazhdueshëm të qelizave T nga antigjenët me origjinë sinoviale të cilët ndërveprojnë me përcaktuesit e paraqitur gjatë fazës së ekspozimit ndaj antigjenëve të huaj ose mikroorganizmave infektivë. Rëndësia e rolit të limfociteve B në proçesin inflamator kronik është demonstruar  me anë të observimeve ku trajtimi me një antitrup monoklonal ndaj markuesve të qelizës B, ka shkaktuar rënie të menjëhershme të limfociteve B, ulje të nivelit të titrimit të FR dhe një përmirësim i pjesshëm i shenjave dhe simptomave të inflamacionit (46, 47).

     Bashkë me inflamacionin kronik në indin sinovial zhvillohet edhe një proçes inflamator akut në lëngun sinovial. Lëngu sinovial eksudativ përmban më shumë polimorfonuklearë sesa qeliza mononukleare. Në eksudacionin e lëngut sinovial marrin pjesë shumë mekanizma. Prodhimi lokal i antitrupave ndaj elementëve indorë dhe komplekset imune mund të aktivizojnë komplementin dhe të prodhojnë anafilatoksinat dhe faktorët kemotaktikë. Prodhimi lokal i kemokinave dhe citokinave me aktivitet kemotaktik bën të mundur tërheqjen e neutrofileve. Gjithashtu shumë nga këta agjentë mund të stimulojë qelizat endoteliale të venulave postkapilare, për tu bërë më aktive në kapjen e qelizave qarkulluese. Rezultat i kësaj kaskade është migrimi i rritur i PMN në lëngun sinovial. Nga ana tjetër mediatorët  vazoaktivë si histamina e prodhuar nga qelizat mastocite që infiltrojnë sinovian reumatoide, mund të lehtësojnë eksudacionin e qelizave inflamatore në lëngun sinovial. Efektet vazodilatatore të prostaglandinave E2 të prodhuara lokalisht, mund të lehtësojnë hyrjen e qelizave inflamatore në vendet e inflamacionit (48, 49). 

     Pasi hyjnë në lëngun sinovial, PMN mund të gëlltisin komplekset imune duke çuar në prodhimin e metabolitëve oksidues dhe mediatorëve të tjerë inflamatorë. Citokinat dhe kemokinat e prodhuara lokalisht mund të stimulojnë nga ana e tyre PMN. Prodhimi i shtuar i sasive të mëdha të metabolitëve nga ciklo-oksigjenaza dhe lipo-oksigjenaza nga metabolizmi i acidit arakidonik, nga qelizat në lëngun sinovial dhe indin sinovial përforcon shenjat dhe simptomat e inflamacionit.

     Mekanizmat sipas të cilit dëmtohen kocka dhe kërci ende nuk janë sqaruar plotësisht. Megjithëse lëngu sinovial përmban një numër enzimash të afta të degradojnë kërcin, pjesa më e madhe degradimit ndodh në afërsi të sinovias së inflamuar ose panusit që përhapet për të mbuluar kërcin artikular. Ky ind granular i vaskularizuar përbëhet nga fibriblaste proliferuese, enë të vogla gjaku dhe një numër qelizash mononukleare dhe prodhon një sasi të madhe enzimash degraduese duke përfshirë kolagjenazën dhe stromelizinën që mund të lehtësojnë proçesin e dëmtimit indor. Citokinat IL-1 dhe TNF luajnë rol të rëndësishëm duke stimuluar qelizat e panusit për të prodhuar kolagjenazën dhe proteaza të tjera neutrale. Këto dy citokina të ngjashme mund të aktivizojnë në vend kondrocitet duke stimuluar ato për të prodhuar enzimat proteolitike që mund të degradojnë kërcin lokalisht dhe të frenojnë sintezën e molekulave të reja të matriksit. Gjithashtu këto dy citokina, bashkë me IL-6 mund të kontribuojnë në demineralizimin lokalisht të kockës duke marrë pjesë në aktivizimin e osteoklasteve që grumbullohen në vendin e rezorbimit lokal kockor. Prostaglandina E₂ e prodhuar nga fibroblastet dhe makrofagët mund të marrë pjesë në demineralizimin kockor. Faza e fundit e skemës së erozionit kockor përfshin aktivizimin e osteoklasteve që janë të pranishëm në numër të madh në këto vende (50, 51).

     Manifestimet sistemike të AR mund të shprehen përmes çlirimit të molekulave inflamatore efektore nga sinovia. Këtu përfshihen IL-1, TNF dhe IL-6 të cilat janë përgjegjëse për simptoma si diskomforti, lodhja dhe nivelet e larta serike të treguesve të fazës akute të inflamacionit. Rëndësia e TNF në prodhimin e këtyre manifestimeve duket në përmirësimin e menjëhershëm të simptomave pas administrimit të një antitrupi monoklonal ndaj  TNF. Kjo shoqërohet me një zvogëlim në prodhimin e citokinave të tjera proinflamatore si IL-1 dhe IL-6. Komplekset imune të prodhuara brenda në sinovia kalojnë në qarkullim dhe janë përgjegjëse për elementë të tjerë të sëmundjes si vaskuliti sistemik.

Mekanizmi patologjik i AR zhvillohet gjatë ecurisë kronike të sëmundjes. Ngjarja më e hershme ose e para duket të jetë një përgjigje inflamatore jospecifike e filluar nga një stimulim i panjohur dhe karakterizohet nga grumbullimi i makrofagëve dhe qelizave të tjera mononukleare brenda shtresës intimale të sinovias. Aktiviteti i këtyre qelizave demonstrohet me anë të rritjes së shfaqjes së citokinave prej makrofagëve si TNF, IL-1B dhe IL-6. Më pas ndodh aktivizimi dhe diferencimi i qelizave të memories T CD4+, si përgjigje ndaj shfaqjes së peptideve antigjenike nga një numër qelizash prezantuese të antigjenit në indin sinovial. Qelizat T të memories të aktivizuara janë të afta të prodhojnë citokina sidomos TNF-gama, e cila përforcon dhe vazhdon inflamacionin. Prania e qelizave T aktive që shprehin ligandin CD40 mund të nxisë stimulimin e qelizave B poliklonale dhe diferencimin e qelizave B të memories dhe të qelizave plazmatike që prodhojnë autoantitrupa lokalisht (52, 53).

     Kaskada e citokinave të prodhuara në sinovia aktivizon një numër qelizash në sinovia, kockë dhe kërc për të prodhuar molekulat efektore që mund të shkaktojnë dëmtimin indor, karakteristikë kjo e inflamacionit kronik. Është e rëndësishme të theksohet që nuk ka një rrugë të përgjithshme për të përcaktuar progresin nga një stad i inflamacionit te tjetri. Karakteristika të rëndësishme të këtij modeli përfshijnë: 1- ngjarjet madhore patologjike ndryshojnë në kohë në sëmundjen kronike; 2- koha e nevojshme për të avancuar nga një stad te tjetri mund të ndryshojë në pacientë të ndryshëm dhe ngjarjet që mund të jenë stabilizuar, mund të zhvillohen njëkohësisht; 3- ngjarjet madhore patogjenike që zhvillohen në një pacient të caktuar mund të ndryshojnë në kohë të ndryshme; 4- proçesi është kronik dhe përsëritës, me ngjarje të mëvonshme që stimulojnë amplifikimin progresiv të inflamacionit; 5- pas gjenerimit të qelizave T të memories dhe qelizave B, terapia anti-inflamatore dhe anti-citokinë mund të jetë e aftë të suprimojë manifestimet e sëmundjes por jo të parandalojë përsëritjen e aktivitetit të sëmundjes pas ndërprerjes së terapisë (54, 55).  

     AUTOIMUNITETI

·         Të dhënat për imunitetin mund të jenë të pranishme në AR shumë vite më përpara se të shfaqen simptomat e artritit klinik.

·         Autoantitrupat si faktori reumatoid (FR) dhe antitrupat anti-citrulinikë shoqërojnë sëmundjen e AR.

·         Autoantitrupat e pranishëm në AR njohin antigjenët artikulare të tillë si tipi i II i kolagjenit ose antigjenët sistemikë si glukozë fosfat izomeraza.

·         Potenciali i autoantitrupave mund të kontribuojë në inflamacionin sinovial përmes shumë mekanizmave duke përfshirë aktivizimin lokal të komplementit.

     Identifikimi dhe emërtimi i FR si një autoantitrup që lidhet me pjesën FC të IgG, ishte e dhëna e parë direkte që autoimuneti mund të luajë rol në AR. Për shumë vite komplekset imune  që përfshijnë FR dhe imunoglobulinat e tjera, mendohet që ishin përgjegjësit e vetëm për AR. Sot prania e FR dhe e pasojave të tyre patogjenike supozohet të jenë akoma karakteristika kryesore e AR. Studimet longitudinale tregojnë që prodhimi FR paraprin vendosjen e AR me shumë vite (56, 57). Megjithëse disa pacientë janë fillimisht seronegativë për AR dhe më pas shëndrohen në seropozitivë, kjo ndodh zakonisht gjatë vitit të parë të aktivitetit të sëmundjes.

     Roli i FR në patogjenezën e AR është sugjeruar nga të dhënat e marra. Pacientët me teste pozitive për FR në gjak, kanë një klinikë të sëmundjes më të acaruar dhe më shumë  komplikacione sesa të sëmurët seronegativë. FR është një gjendje të lidhë dhe të aktivizojë komplementit përmes rrugës klasike dhe ka një të dhënë të qartë për prodhimin dhe konsumin lokal të komplementit në artikulacionet reumatizmale. Në indin sinovial reumatoid prodhohen sasi të mëdha të FR IgG dhe formohen komplekset imune. Në eksperimentet e realizuara në pacientët me AR, është vënë re një shpërthim i përgjigjes inflamatore kur FR prej pacientëve injektohet në artikulacion dhe nuk ndodh kur injektohet një IgG normale (58).

     Autoimuniteti ndaj peptideve citrulinike

     Antitrupat anticitrulinikë janë raportuar në serumin e 80 deri në 90% të pacientëve me AR (59, 60). Në disa studime, ata janë më specifikë për AR sesa faktori reumatoid, me një specificiteti 90%. Ashtu si FR, antitrupat anti-CCP mund të shfaqen shumë kohë më përpara shfaqjes së shenjave të artritit klinik dhe mund të jenë një tregues specifik për hiper-reaktivitetin imun dhe informacionin subklinik. Antitrupat anti-CCP mund të prodhohen edhe nga qelizat B në indin sinovial dhe mund të dallohen në lëngun sinovial. Këta antitrupa janë parashikues për një sëmundje agresive e karakterizuar nga destruksioni kockor dhe kërcor. Disa të dhëna sugjerojnë që shoqërimi me HLA-DR për AR është për shkak të shoqërimit midis epitopit të dyshuar dhe prodhimit të antitrupave anti-CCP.

     Antitrupat anti-CCP mund të kenë kapacitet patogjen. Megjithëse antitrupat anti-CCP kanë efekt minimal kur injektohen direkt në minj, ata shtojnë fuqinë artritogjenike të antitrupave anti-kolagjen tipi II në modelet e artritit të nxitur nga kolagjeni (61, 62). Antitrupat nuk janë vetëm tregues të sëmundjes por mund të marrin pjesë proçesin e sëmundjes. Proçesi i citrulinimit mund të rrisë përgjigjen e qelizës T ndaj antigjenëve artritogjenikë.

     3 – ANAMNEZA  

·         Marrja e një anamneze të detajuar është e rëndësishme për vendosjen e një diagnoze korrekte për pacientët me sëmundje muskuloskeletale.

·         Simptomat kryesore të sëmundjeve muskuloskeletale janë dhimbja, ngurtësimi mëngjesor, edema, kufizimi i lëvizjeve, dobësia dhe lodhja.

·         Njohja e anatomisë, planeve të lëvizjeve dhe veçanërisht konfigurimi i shtresës sinoviale është e rëndësishme për diagnostikimin e saktë.

·         Është e  rëndësishme të regjistrohen të dhënat sasiore e cilësore të ekzaminimit artikular për të monitoruar aktivitetin e sëmundjes në pacientët me artrit reumatoid.

     Artriti reumatoid (AR) është një sëmundje inflamatore sistemike kronike me shkak të panjohur. Karakteristikë kryesore e kësaj sëmundje është poliartriti simetrik i vazhdueshëm (sinoviti) që prek më shumë artikulacionet e duarve dhe këmbëve. Secili artikulacion që kufizohet me një membranë sinoviale mund të preket në këtë sëmundje. Sëmundja ka ecuri me acarime dhe remisione, por AR kronik shpesh çon në dëmtime artikulare progresive, deformime dhe paaftësi. Manifestimet ekstra-artikulare në organe të ndryshme mund të jenë të shprehura.

     Pacientët me AR mund të raportojnë vështirësi në realizimin e aktiviteteve ditore (veshje, ulje, ecje, higjenën personale etj). Ata referojnë për simptoma të përgjithshme si lodhje, ngurtësim mëngjesor, rënie në peshë dhe temperaturë subfebrile. Artriti reumatoid në shumë pacientë ka një fillim të fshehtë. Sëmundja mund të fillojë me simptoma sistemike si temperaturë, diskomfort, artralgjia dhe dobësi trupore, përpara shfaqjes së inflamacionit në artikulacione dhe edemës. Një pjesë e vogël e pacientëve me këtë sëmundje (rreth 10%) kanë fillim të menjëhershëm me një sinovit akut dhe manifestime ekstra-artikulare (63, 64).

     Një përshkrim i detajuar i simptomave muskulo-skeletale është i rëndësishëm, pasi jep shumë të dhëna të nevojshme për vendosjen e diagnozës. Qëllimi i pyetjeve është të kuptohet saktë se çfarë nënkupton pacienti kur përshkruan simptomat. Gjatë marrjes së anamnezës së të sëmurit, mjeku duhet të kontrollojë për detaje që kanë lidhje me pasojat dhe ashpërsinë e simptomave, tipin e progresioni, acarimit ose remisionit të tyre. Efektet e sëmundjeve shoqëruese dhe faktorëve të tjerë të jetës duhet të evidentohen (65, 66).

     Efektet e terapisë aktuale ose të kaluar gjatë dekursit të sëmundjes janë të rëndësishme. Është e rëndësishme të vlerësohet komplianca; edhe një terapi ideale do të dështojë nëse pacienti nuk përshtatet me tipin e programit terapeutik të përcaktuar. Prandaj komunikimi me pacientin është i rëndësishëm në lidhje me efektin e parashikuar dhe në kohën e këtij efekti, kur një ilaç i ri është futur në përdorim. Shpesh pacientët e përshkruajnë një preparat si jo të efektshëm, nëse nuk kanë patur një terapi të përshtatshme. Kjo është e vërtetë kur kërkohet të testohet efikasiteti i preparateve me veprim të ngadaltë (65). 

     Dhimbja

     Dhimbja është ankesa që paraqesin shumica e pacientëve me sëmundje muskulo-skeletale tek reumatologu. Dhimbja është një ndjenjë komplekse, subjektive që është e vështirë të përcaktohet, të shpjegohet apo të matet. Reagimi i pacientit ndaj dhimbjes ndikohet nga gjendja emocionale dhe përvojat e mëparshme.

Është e rëndësishme që dhimbja të lokalizohet në nivel anatomik. Ekzaminuesi duhet të kuptojë lokalizimin e dhimbjes nga ana e pacientit, pasi pacienti përdor terma në një mënyrë jo anatomike. P.sh, pacienti mund të ankojë për një dhimbje në artikulacionin kokso – femoral, ndërkohë që e përshkruan dhimbjen në gluteus ose kofshë. Për të qartësuar këtë, shpesh është e nevojshme ti kërkohet pacientit të vendosi gishtin në vendin e dhimbjes. Nëse dhimbja është në një artikulacion, ka shumë mundësi të jemi përpara një çrregullimi artikular. Dhimbja midis artikulacioneve mund të sugjerojë për sëmundje të kockave ose muskujve, ose të jetë një dhimbje referuese. Dhimbja në zonat bursale, në planet fasciale, ose gjatë tendineve, ligamenteve ose shpërndarjes së nervave, sugjeron një sëmundje të këtyre strukturave. Dhimbja që vjen nga strukturat e thella shpesh është më pak e fokusuar sesa dhimbja që vjen nga indet sipërfaqësore. Dhimbja në artikulacionet e vogla të duarve ose të këmbëve, tenton të lokalizohet më saktë sesa dhimbja në artikulacionet e mëdha dhe proksimale siç janë shpatulla, kokso – femorali dhe shpina. Kur dhimbja është difuze,  e ndryshueshme, mezi përshkruhet ose e palidhur me strukturat anatomike, mund të dyshohet për fibromialgjia, probleme malinje ose psikologjike (67,68).

     Karakteri i dhimbjes është i vlefshëm në kuptimin e sëmundjes. P.sh, “dhimbje” në një artikulacion sugjeron për një çrregullim artritik, ndërsa “djegie” në një ekstremitet mund të tregojë për një neuropati. Është e rëndësishme të merret informacion për ashpërsinë e dhimbjes. Shumë mjekë pyesin pacientët të përshkruajnë dhimbjen sipas një shkalle numerike nga 1 në 10. Përshkrimi i dhimbjes si “e  patolerueshme” ose “torturuese” në një pacient i cili është në gjendje të realizojë aktivitetet normale ditore, jep informacion që  faktorët emocionalë luajnë një rol në amplifikimin e simptomave (67). Është e rëndësishme të përcaktohet nëse dhimbja është prezente në qetësi. Dhimbja artikulare prezente në qetësi dhe gjatë lëvizjes, tregon për një proçes inflamator, ndërsa dhimbja gjatë aktivitetit mund të tregojë një çrregullim mekanik si në artritin degjenerativ.

     Ngurtësimi mëngjesor

     Ngurtësimi ka kuptime të ndryshme për pacientë të ndryshëm. Disa e barazojnë atë me dhimbjen ose lodhjen; të tjerë e lidhin me dobësinë, vuajtjen ose kufizimin e lëvizjeve. Shumë mjekë reumatologë e përkufizojnë ngurtësimin si një diskomfort të perceptuar nga pacienti në perpjekje për të lëvizur artikulacionet pas një periudhe qetësie. Kur është prezent, ngurtësimi ose “ngrirja”, zakonisht ndodh pas disa orë mosaktiviteti ose qetësie. Ngurtësimi mesatar mud të kalojë brenda pak minutash. Kur është i avancuar si në artritin reumatoid ose polimiagjia reumatika, ngurtësimi mund të zgjasë për shumë orë (69).

     Ngurtësimi mëngjesor mund të jetë një simptomë prodromale e artritit reumatoid dhe është një nga kriteret e Kolegjit Amerikan të Reumatologjisë për diagnozën e artritit reumatoid. Ngurtësimi mëngjesor që shoqëron sëmundjet artikulare jo-inflamatore ka një kohëzgjatje të shkurtër (më pak sesa 30 minuta) dhe është më i lehtë sesa ngurtësimi në sëmundjet artikulare inflamatore. Në sëmundjen artikulare mekanike ose degjenerative, shkalla e ngurtësimit lidhet me shkallën e mbipërdorimit të artikulacionit të dëmtuar dhe reagon brenda pak ditësh ndaj kufizimit të përdorimit të artikulacionit të prekur. Megjithëse mungesa e ngurtësimit nuk përjashton mundësinë e një sëmundje sistemike inflamatore si artriti reumatoid, mungesa e tij është e pazakontë. Ngurtësimi mund të jetë edhe me origjinë nga sëmundjet neurologjike si morbus Parkinson, megjithatë komponenti i nxehjes nga aktiviteti zakonisht mungon (69).

     Kufizimi i lëvizjes

     Pacientët me sëmundje reumatizmale shpesh ankojnë për kufizim të lëvizjeve. Kjo ankesë duhet diferencuar nga ngurtësimi mëngjesor; ngurtësimi zakonisht është kalimtar, ndërsa kufizimi i vërtetë në lëvizje është i vazhdueshëm dhe nuk ndryshon. Përcaktimi i shkallës së paaftësisë që vjen si rezultat i mungesës së lëvizjeve ka rëndësinë e vet të përcaktimit. Kohëzgjatja e kufizimit të lëvizjeve është e rëndësishme në përcaktimin e mundësisë që pas ndërhyrjeve medikamentoze ose fizioterapeutike, të rivendoset lëvizja normale artikulare. Gjithashtu duhet përcaktuar nëse kufizimi i lëvizjeve në artikulacion është prezent në lëvizjet aktive apo pasive. Pacientët shpesh nuk janë në gjendje të diferencojnë, por kjo mund të realizohet nga mjeku gjatë ekzaminimit fizik. Është e vlefshme të dihet nëse kufizimi i lëvizjeve ka filluar menjëherë, e cila sugjeron për një problem me natyrë mekanike si p.sh, rupturë tendini, ose ka filluar ngadalë, e cila është më e zakonshme në sëmundjet artikulare me natyrë inflamatore (65).