Doktoratura

DR.ARTAN SHKOZA

TEMA : NEUROTOKSICITETI I ALKALOIDEVE TË VINKAS NË ONKOLOGJINË PEDIATRIKE.

Kanceri i moshave pediatrike konsiderohet relativisht i rrallë, me më pak se 11.000 raste në vit. Vdekshëmira prej tij ndër moshat 0 – 14 vjeç është rreth 1.500 vdekje në vit. Sidoqoftë, kanceri mbetet shkaku i dytë kryesor i vdekjeve ndër fëmijë (pas traumave).33 % të kancerit pediatrik përfaqësohet nga leuçemitë, 21 % nga tumoret e trurit, 8 % nga limfomat dhe 4 % nga disa lloje të tjerë si osteosarkoma, sarcoma Ewing, etj.

Kancere që janë eksluzivë për fëmijë janë: neuroblastoma (7 % të rasteve) tumori Wilm’s (5 %), rabdomiosarkoma (3 – 4 %) dhe retinoblastoma (3 %) [1].

Leuçemitë akute ndodhin kur një qelizë hematopoetike mëmë pëson transformim malinj dhe shndërrohet në një qelizë primitive të padiferencuar dhe me jetëgjatësi të

pakontrolluar. Këto limfocite (leuçemia akute limfoblastike - (LAL) ose qeliza mieloide (leuçemia akute mieloide – LAM) proliferojnë në mënyrë të pakontrolluar,

duke prodhuar kështu numër të lartë blastesh në qarkullim, zëvendësimin e palcës normale të kockave me qeliza malinje dhe infiltrimin potencial të SNQ dhe organeve

abdominale. Efektet e “pushtimit” të palcës së kockave shprehen me anemi, trombocitopeni dhe granulocitopeni, prandaj edhe shenjat më të zakonshme të sëmundjes, përveç anemisë, janë: infeksionet, petekiet dhe epistaksisi ose hemorragjitë gingivale. Shenja të tjera fillestare, që lidhen kryesisht me aneminë dhe gjendjen hipermetabolike janë: zbehja, lodhja, ethet, rënia në peshë, takikardia dhe dhembjet e gjoksit.

Trajtimi i LA ndahet përgjithësisht në katër faza, që janë:

 Induksioni i remisionit

 Profilaksia e SNQ (metotreksat me doza të larta, citozinë, kortikosteroide)

 Konsolidimi pas remisionit ose, ndryshe, intensifikimi

 Terapia mbajtëse

Limfomat janë një grup tumoresh heterogjenë me pikënisje në sistemin retikuloendotelial dhe sistemin limfatik. Llojet kryesore të limfomave janë: limfoma

Hodgkin dhe limfomat Jo Hodgkin. Limfoma Hodgkin është një proliferim malinj i lokalizuar ose i shpërhapur i qelizave të sistemit limforetikular, që mund të përfshijë nyjet limfatike, shpretkën, mëlçinë dhe palcën e kockave. Simptomat e sëmundjes përfshijnë: limfadenopatinë pa dhembje (ndonjeherë me ethe), djersitjen e shtuar gjatë natës, rënien në peshë, pruritin dhe hepato-splenomegalinë. Trajtimi është shërues në 75 % të rasteve dhe mbështetet te kimoterapia (ADVB) me ose pa rrezatim.

Limfomat Jo-Hodgkin janë një grup heterogjen çrregullimesh që karakterizohen nga proliferimi monoklonal i qelizave limfoide të sistemit limforetikular. Proliferimi mund

të zhvillohet në nyjet limfatike, palcën e kockave, shpretkë, mëlçi dhe në traktin gastrointestinal. Simptoma fillestare karakteristike është limfadenopatia periferike. Ka

raste që të sëmurët paraqiten vetëm me numër të lartë limfocitesh qarkulluese. Këto limfoma janë më të zakonshme se limfomat Hodgkin, por ndryshe nga ato, kanë

diseminim më të shprehur të sëmundjes në kohën e diagnozës. Protokolli më i përdorur i trajtimit për stadet III dhe IV është protokolli CHOP (ciklofosfamid,

hidroksidaunorubicinë, onkovinë, prednizon). Neuroblastoma është kancer me pikënisje në gjëndrën mbiveshkore ose, rrallë here, në zinxhirët e sistemit nervor simpatik që ndodhen në abdomen, qafë dhe kraharor. Prek kryesisht moshat < 5 vjeç. Shenjat dhe simptomat lidhen me zonën e kancerit parësor dhe me veçoritë e shpërhapjes. Shenjat më të zakonshme janë: dhembja abdominale dhe ndjesia e fryrjes për shkak të masës abdominale. Trajtimi me kimiopreparate përfshin: vinkristinë, ciklofosfamid, doksorubicinë, cisplatinë dhe etopozid.

Retinoblastoma është kancer me pikënisje në retinën e papjekur. Simptomat dhe shenjat janë: leukokoria (një refleksi i bardhë në retinë), strabizmi apo vështirësi të të parit. Kimioterapia përdoret vetëm në ato raste kur nevojitet reduktimi i masës së kancerit ose kur kanceri është shpërhapur përtej syrit.

Rabdomiosarkoma është kancer me pikënisje nga qelizat embrionale mezenkimale që kanë potencial të zhvillohen në drejtim të qelizave muskulore. Mund të shfaqet në çdo lloj indi muskulor, kështu që manifestimi klinik është i shumëllojshëm. Trajtimi është kirurgjikal dhe me kimioterapi (vinkristinë, aktinomicinë D, ciklofosfamid, doksorubicinë, izofosfamid dhe etopozid).

Tumori Wilm’s (nefroblastoma) është një kancer embrional i veshkës që përbëhet nga elementë blastemal, stromal dhe epitelial. Në disa raste ka origjinë të trashëguar

familjare, kurse në raste të tjera implikohen çrregullimet gjenetike. Shenja më e zakonshme është një masë abdominale e palpueshme dhe e padhembshme. Shenja të tjera më të rralla mund të jenë: hematuria, nauzeja, të vjellat dhe temperatura e lartë.

Trajtimi përfshin rezeksionin kirurgjikal të ndjekur nga kimioterapia (vinkristinë dhe aktinomicinë D). Trajtimi i kancerit në moshat pediatrike përfshin:

 Rezeksionin kirurgjikal

 Kimioterapinë

 Transplantin me qeliza burimore

 Rrezatimin

Ndër modalitet e përmendura të trajtimit, vend të rëndësishëm zë kimioterapia. Epoka e përdorimit të kimioterapisë si mjet kundër kancerit ka filluar në vitet 1940. Qysh nga

ajo kohë zbulimi i barnave kundër kancerit është bërë industri multimilion dollarëshe. Kimioterapia ka qenë efikase kundër një grupi të konsiderueshëm kanceresh, duke

siguruar vite të gjatë mbijetese (> 85 % arrijnë nivel mbijetese 5 vjet) [2] dhe në disa raste, edhe shërim të plotë, por ky sukses ka patur edhe çmimin e tij. Në këtë çmim

bëjnë pjesë toksiciteti akut i kimiopreparateve që prek filllimisht sistemin gastrointestinal dhe palcën e kockave, si dhe toksiciteti i vonuar, shënjestra e të cilit

është më së shumti sistemi nervor.

Në parim, kimioterapia përfshin disa barna që kanë mekanizëm të ndryshëm veprimi mbi qelizat kanceroze. Synimi i kimioterapisë është që të rrisë vrasjen e qelizave

kanceroze, të reduktojë toksicitetin që lidhet me dozën dhe të ulë probabilitetin e shfaqjes së rezistencës ndaj barnave. Kimioterapia me disa barna mund të prodhojë

nivele të larta shërimi, veçanërisht në LAL dhe në limfoma. Ky lloj trajtimi bëhet me cikle të përsëritura. Intervali midis cikleve duhet të jetë aq i shkurtër sa të lejojë

ripërtëritjen e indeve normale. Përgjigjet ndaj trajtimit me kimioterapi mund të jenë të ndryshme në të sëmurë të ndryshëm. Ato jepen në mënyrë të përmbledhur në tabelën e

mëposhtme [3].

Tabela 1. Përgjigjet e pritshme gjatë trajtimit të kancerit

Termi Përkufizimi

Shërim

Mungesa e përhershme e simptomave dhe e shenjave të

sëmundjes, ndonëse të sëmurët që duken të shëruar mund të kenë

ende qeliza tumorale që kanë mbijetuar e që potencialisht do të

shkaktojnë rishfaqjen e sëmundjes

Remison i plotë

(përgjigje e plotë)

Zhdukja e shenjave klinike të sëmundjes

Përgjigje e

pjesshme

Reduktim > 50 % i masës tumorale, por me prirjen e

pashmangshme të rritjes sërish të tij

Sëmundje e

stabilizuar

As përmirësim, as përkeqësim

Mbijetesë pa

sëmundje

Intervali kohor ndërmjet zhdukjes së tumorit dhe rishfaqjes së tij

Kohëzgjatja e

përgjigjes

Koha midis përgjigjes dhe përparimit të dukshëm të sëmundjes

Koha e

mbijetesës

Koha nga diagnostikimi deri në vdekje

Meqenëse trajtimi i kancerit është i ndërlikuar dhe pasojat e tij mund të jenë të rënda,

fëmijët me kancer duhet të trajtohen në qendra të specializuara për këtë qëllim.

Diagnostikimi me kancer dhe trajtimi intensiv i tij shkaktojnë “përmbytje emocionale”

për familjen dhe fëmijën e prekur. Stresi që përfshin fëmijën lidhet me shtrimet e

herëpashershme, me vizitat ambulatore dhe me procedurat e trajtimit që, shpeshherë,

janë të dhembshme. Ndërkohë, prindërit duhet të vazhdojnë punën, duhet të kujdesen

për fëmijët e tjerë dhe duhet të jenë të vëmendshëm ndaj nevojave të fëmijës që vuan

nga kanceri. Situata është edhe më e vështirë kur fëmija trajtohet në një qendër të

specializuar që ndodhet larg zonës ku ai banon.

1. HYRJE

1.1. Të dhëna të përgjithshme

Gjatë trajtimit me kimiopreparate, një nga efektet anësore më të rënda dhe më të

paparashikueshme është neuropatia periferike, prevalenca e së cilës po vjen duke u

rritur në përpjestim me rritjen e nivelit të mbijetesës [4]. Neuropatia periferike e

shkaktuar nga kimioterapia (ang. CIPN – shqip, NPSHK) përkufizohet si prania e

shenjave ose simptomave që tregojnë keqfunksionim të sistemit nervor periferik, qoftë

ai somatik apo autonom, kur janë përjashtuar shkaqet e tjera të këtij keqfunksionimi [5,

6, 7]. Identifikimi i neuropatisë periferike ka rëndësi të veçantë nëse arrin të kryhet

përpara dëmtimit të rëndë të nervit, pasi neuropatia mund të jetë potencialisht e

rikthyeshme dhe toksiciteti potencialisht i kufizueshëm. Shpeshherë, i vetmi tregues që

mbështet neurotoksicitetin është marrëdhënia kohore ndërmjet ekspozimit ndaj barit

dhe shfaqjes së simptomave neurologjike.

Disa nga kriteret që përdoren për këtë marrëdhënie janë: (1) marrëdhënia dozë –

përgjigje, (2) manifestimet klinike, (3) afërsia kohore ndërmjet simptomave dhe

ekspozimit, (4) stabilizimi ose përmirësimi i simptomave pas ndërprerjes së barit, (5)

riprodhimi i neuropatisë në modele me kafshë dhe (6) përjashtimi i shkaqeve të tjera.

Gjithsesi, këto kritere gjejnë vështirësi në zbatimin praktik për shumë arsye. P. sh.: (1)

disa “s hpërthyes‖ të neuropatisë mund të jenë idiosinkratikë, (2) është e vështirë të

lidhësh ekspozimin afatgjatë ndaj dozave të vogla, me shfaqjen e vonuar të një

çrregullimi neurologjik, (3) përmirësimi mund të jetë fare i vogël ose i vonuar nëse

dëmtimi aksonal ka qenë i rëndë, (5) efektet toksike te kafshët mund të jenë të

ndryshme nga ato që shfaqen tek njerëzit dhe (6) përkeqësimi mund të vazhdojë edhe

pas ndërprerjes së barit (coasting phenomenon).

Aktualisht, 85 % e sëmundjeve malinje të moshave pediatrike kanë një nivel mesatar

mbijetese rreth 5 vjet. Ky fakt lidhet me trajtimin multimodal të kancerit, ku përfshihet

edhe kimioterapia [8]. Për fat të keq, shumica e kimiopreparateve kanë edhe efekte

negative, madje afatgjata, në të cilat përfshihet edhe neurotoksiciteti. Në këto kushte,

prevalenca e efekteve dytësore të kimioterapisë rritet në mënyrë përpjestimore me

nivelin e mbijetesës.

1.2. Epidemiologjia

Incidenca e CIPN ndryshon nga njëri studim në tjetrin, çka varet shumë nga metoda e

vlerësimit të neuropatisë, nga lloji i barit të përdorur dhe nga kombinimet e barnave të

që janë pjesë e protokollit të trajtimit [8].

Shumë autorë raportojnë vlera nga 10 % – 100 %, ndërsa disa prej tyre raportojnë vlera

mesatare që shkojnë nga 30 % - 40 % të të sëmurëve që trajtohen me kimioterapi. Në

tabelën 1.1 jepen të dhëna ndërkombëtare për kimiopreparatet kryesore që shkaktojnë

toksicitet të sistemit nervor periferik. Sipas Casey et al 1973, një nga faktorët e

rëndësishëm për zhvillimin e CIPN është intervali ndërmjet dozave: intervalet prej një

jave janë më toksike se intervalet prej tri javësh, edhe kur doza kumulative është e

njëjtë. Nga ana tjetër, trajtimi i kancerit me kimiopreparate mund të “z bulojë‖

neuropatitë asimptomatike të trashëguara, si p. sh., sëmundjen Charcot-Marie-Tooth

dhe neuropatinë e trashëguar të tipit IA (Graf et al 1966; Kalfakis et al 2002). Rastet

asimptomatike “zbulohen‖ kryesisht gjatë përdorimit të vinkristinës. Për këtë arsye,

përpara përdorimit të vinkristinës është e detyrueshme marrja e një anamneze të

kujdesshme familjare dhe personale, si dhe ekzaminimi i kujdesshëm me qëllim që të

mund të “k apet‖ ndonjë neuropati e trashëguar.