Doktoratura

DR.FISNIK KURSHUMLIU

1. HYRJE

1.1 Treguesit prognostikë

Madhësia e tumorit, që nënkupton diametrin maksimal të karcinomës së gjirit, është një nga treguesit e rëndësishëm prognostikë. Shumë studime kanë treguar se mbijetesa është më e ulët dhe frekuenca e metastazave në nyjet limfatike regjionale është më e lartë te tumorët e mëdhenjë (178,3,162,175).

Edhe brenda nëngrupeve të definuara në bazë të TNM (tumor-node-metastasis), për shembull në mesin e karcinomave me madhësi deri në 2 cm (T1), ekziston korrelacion me frekuencën e metastazave nodale dhe prognozën nëse tumorët stratifikohen në grupe me diferencë të madhësisë prej 5mm (152,153).

Sistemi i Nottingham-it i jep rendësi më të vogël madhësisë së tumorit në krahasim me gradën histologjike dhe statusin e nyjeve limfatike andaj, diametrin maksimal të tumorit e shumëzon me koeficientin 0.2 (139).

Gradimi histologjik përfshinë shkallën e arranzhimit tubular dhe veçoritë morfologjike të qelizave tumorale.

Sistemet më të shpeshta të gradimit histologjik bazohen në kriteret e vendosura nga Bloom (23), Bloom dhe Richardson (22) dhe Elston dhe Ellis (51). Treguesit e matur janë: (a) shkalla e formimit të tubuleve, (b) hiperkromazioni, polimorfizmi dhe madhësia e bërthamave dhe (c) numri i mitozave. Secilit nga këto elemente i caktohet vlera 1 deri 3, dhe grada përfundimtare llogaritet si shumë e vlerave.

Grada histologjike në mënyrë tradicionale shprehet në tri kategori; mirë i diferencuar (grada 1) me shumë të vlerave 3-5; mesatarisht i diferencuar (grada 2) me shumë të vlerave 6-7 dhe dobët i diferencuar (grada 3) me shumë të vlerave 8-9 (Figura 1).

Sistemi i gradimit sipas Nottingham është modifikim i sistemit Elston dhe Ellis që i përmbahet në mënyrë më rigoroze vlerësimit të tri kritereve morfologjike të përmendura të gradimit histologjik. Grada histologjike dhe nukleare shkojnë paralel njëra me tjetrën në shumicën e rasteve të karcinomës duktale (74).

Gradimi histologjik është tani pjesë e të dhënave bazike sa i përket raportimit histopatologjik në bazë të kërkesave të United Kingdom Royal College of Pathologists (126) dhe Komisionit Europian (52), dhe është e mbështetur nga Organizata Botërore e Shëndetësisë (OBSH) (194) dhe College of American Pathologists (CAP) (55).

Megjithatë, përkundër këtyre dëshmive, Breast Task Force of American Joint Committee on Cancer (AJCC) nuk e ka përfshirë gradën histologjike në kriteret e stadifikimit (172).

Një nga arsyet kryesore është mungesa e dëshmive të qarta mbi rrolin e gradës te tumorët e vegjël (pT1 dhe pT2) (172). Sipas këtij autoriteti në studimet që kanë përdorur gradimin histologjik, grada 2 ose shkrihej me gradën 3 ose ishte ndërmjet gradës 1 dhe 3 (68,110,156) 

Megjithatë, sipas studimit të Nottingham-it, grada histologjike është tregues prognostik i pavarur edhe në analizë multivariabile. Sipas autorëve, pacidentet me gradë 2 dhe status nodal pozitiv (pN1) kanë prognozë më të mirë se pacientet me gradë histologjike 3 dhe status nodal negativ (pN0)

Një grup i karcinomave të gjirit tregon ekspresion të citokeratineve (CK) të masës së lartë molekulare. Përndryshe, në strukturat normale duktulo-lobulare, këto citokeratine identifikohen në qelizat që përbëjnë shtresën bazale të epitelit gjëndror të gjirit (80).

Në veçanti, vlen të përmenden CK5/6, CK14 dhe CK17 të cilat njihen si “citokeratine bazale”. Karcinomat e gjirit të cilat tregojnë ekspresion të një apo më shumë nga këto citokeratine konsiderohen të kenë fenotip bazal.

Megjithatë, citokeratinet bazale mund të detektohen edhe në qelizat e shtresës luminale të gjirit andaj, nuk mund të konkludohet se një karcinomë me imunofenotip bazal detyrimisht ka origjinë nga qelizat e shtresës bazale (151).

Për këtë arsye, emërtimet si: fenotipi bazal ose basal-like i referohen ekspresionit të citokeratineve dhe veçorive tjera e jo histogjenezës (151).

Sipas disa studimeve karcinomat me fenotip bazal kanë më shpesh mutacion të gjenit Breast Cancer 1 (BRCA1) (177,58,113).

Veçoritë histologjike të gjetura me frekuencë më të lartë te karcinomat me fenotip bazal janë margjinat ekspanzive në krahasim me ato infiltrative dhe infiltrati më i thekësuar limfoid (151).

Karcinomat duktale invazive me fenotip bazal zakonisht nuk tregojnë ekspresion të receptorëve të estrogjenit (ER) apo progesteronit (PR). Gjithashtu mund të jenë negative për Her-2/neu (58,12). Për këtë arsye përdoret edhe emërtimi “tripple-negative” dhe  “basal-like”.

Megjithatë, karcinoma nuk mund të konsiderohet se ka fenotip bazal vetëm në bazë të statusit tripple-negative. Tumorët tripple-negative nuk tregojnë gjithnjë ekspresion të citokeratineve bazale dhe një numër i vogël i karcinomave basal-like nuk janë tripple-negative (151).

Karcinomat duktale invazive me fenotip basal-like tregojnë ekspresion të shtuar të p53 dhe epidermal growth factor receptor (EGFR) (111).

Imunofenotipi i ER negativ Her2/neu negativ CK5/6 pozitiv and EGFR pozitiv ka sensitivitet prej 76% dhe specificitet prej 100% për identifikimin e karcinomave basal-like (127).

Karcinoma e gjirit me fenotip bazal ka shkallë më të lartë të recidivit lokal dhe metastazimit dhe rezulton me mbijetesë më të shkurtë (12,38). Në anën tjetër, suksesi me terapi neoadjuvante është më i madh te ky tip (29,157).

Nekroza tumorale është studiuar mjaft si tregues i pavarur prognostik (60,31,133,54,155). Ekzistojnë mospajtueshmëri në lidhje me definicionin dhe klasifikimin e nekrozës, sasinë e nekrozës që konsiderohet të jetë sinjifikante dhe distribucionin relativ të nekrozës brenda komponentës intraduktale dhe invazive të tumorit. Sidoqoftë, nekroza tumorale e definuar si “nekroza konfluente të çdo dimensioni, në zonën e karcinomës invazive që mund të vihet re në zmadhim mesatar” është parashikues sinjifikant i kohëzgjatjes së remisionit dhe i mbijetesës (72).

Apoptoza është mekanizëm i rëndësishëm i vdekjes qelizore dhe mund të ketë ndikim në nekrozën tumorale.

Indeksi i lartë apoptotik është në korrelacion sinjifikant me gradën e lartë të tumorit, indeksin e lartë mitotik, mungesën e ekspresionit të receptorëve hormonalë dhe ekpresionin e p53 (129).

Apoptoza e lartë është në korrelacion me prezencën e karcinomës intraduktale të tipit comedo (129). Mesatarja e qelizave apoptotike është më e lartë në karcinomën intraduktale se në karcinomën invazive, përderisa karcinoma intraduktale ka shkallë relativisht të ulët të indeksit proliferativ. Kjo sygjeron se apoptoza mund t’i kontribojë mbajtjes së balancit në karcinomën intraduktale. Për dallim, karcinoma invazive ka indeks më të lartë proliferativ dhe shkallë më të ulët të apoptozës.

Bcl-2 është anëtar i familjes së gjeneve bcl-2, i lokalizuar në kromozomin 18q21 (14). Gjenet individuale të kësaj familjeje ushtrojnë efekt inhibues apo promovues në vdekjen qelizore.